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肝癌是目前全球范围内癌症致死率第4位的恶性肿瘤，全球约47%的肝癌新发病例发生在中国【1】。其中，约70-80%肝癌患者确诊时即为晚期肝癌【2】，无法进行根治性治疗，只能接受以系统治疗为主的综合治疗，全球肝癌的5年生存率除日本外仅为18%-19.6%【3,4】，日本可达50.4%【5,6】。
肝癌系统治疗历史事件
2013年ChenDS首次提出Cancer-ImmunityCycle【19】的概念，奠定了肿瘤免疫联合治疗的理论基础。Cancer-ImmunityCycle任何一步的缺陷均有可能造成免疫系统未能发挥最佳状态，最终造成癌症的发生和进展【20】。肝癌的发生、发展离不开病毒感染、肝硬化、肝癌三部曲，基于Cancer-ImmunityCycle的认知，重塑肝癌免疫微环境，使肝癌从“冷肿瘤”的免疫抑制状态转变为“热肿瘤”【21,22】，可能是提高肝癌免疫治疗疗效的关键。
表1.正在进行的免疫联合血管生成抑制剂在晚期肝癌的临床试验
如何评价使用III期临床试验研究终点？
1.随访时间过短导致总体生存时间尚不明确
目前多数晚期肝癌III期临床试验都面临着中位随访时间过短而影响总生存期OS的问题（表2）。随访时间过短会造成临床试验进行中目标事件的观察窗口变窄，可能导致删失数据较多。删失数据可能使得抗肿瘤药物疗效与III期临床试验研究终点OS之间的相关性难以解释。IMbrave150研究于首次分析数据截止时，意向治疗人群接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗的中位随访时间为8.9个月。在此随访期间联合方案组的失访率为5%，索拉非尼组的失访率为10%，336例试验组中有96例发生死亡，165例索拉非尼组有65例死亡【13】，可能存在数据删失的情况，这或许会影响联合方案与索拉非尼在目标人群中真实生存期的记录观察。尽管如此，联合方案相较于索拉非尼依旧显示了优越的抗肿瘤活性，联合方案组、索拉非尼组两条OS曲线在随访早期即发生分离且联合方案始终优于索拉非尼，展现出良好的生存优势。随着中位随访时间的延长，联合方案的整体生存数据逐渐成熟（mOS19.2月，95%CI:17.0-23.7）。与此同时，与第一次中期分析（随访期=15.6个月）的初步分析结果（HR=0.58）相比，更新分析中阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的生存优势有所回落（HR=0.66）【29】。在此，值得注意的是，在前瞻性临床研究中，随访时间的长短主要取决于疾病严重程度和患者人群的预后情况。对于一项晚期胰腺癌临床研究，3年的随访时间已经足够，但3年随访时间对甲状腺癌等预后良好瘤种而言可能太短。因此，缩短随访时间可能会高估临床研究试验组干预手段的疗效【30】。
2.mOS可能被错误估算
KEYNOTE524研究中，帕博利珠单抗+仑伐替尼两药联合组的mOS22个月（95%CI20.4-NE）【23】较2007年SHARP研究中索拉非尼显著延长12个月，使既往不可治愈的晚期肝癌看到了生存期超过2年的希望。然而，不容忽视的是帕博利珠单抗+仑伐替尼联合方案可能仅对部分病人有效，mOS22个月的95%置信区间相对较大，且Kaplan-Meier曲线累积生存率为50%对应横线与OS曲线交点对应的No.atRisk为9人，也就是说目前存活且真正随访到22个月有9人，通过这9个人便可估算出联合组的mOS。从其Kaplan-Meier曲线走势来看，因个别患者生存状态的改变，mOS为22个月便可估计出来。假定中位随访时间较10.6个月延长，为数不多的No.atRisk患者随访期间疾病状态发生变化，Kaplan-Meier曲线累积生存率为50%对应横线与联合组OS曲线相交早于或晚于22个月出现，这意味着重新估算的mOS将会小于或超过22个月。mOS与其相应No.atRisk临床意义的不一致性说明，近期临床疗效显著的帕博利珠单抗+仑伐替尼联合方案在晚期肝癌的远期疗效很大程度上会受到个别患者生存状态改变的影响，随着中位随访时间的延长，mOS可能很容易发生变化（表2）。目前，此联合方案尚处于临床试验前期阶段，其展现出的优异抗肿瘤疗效有赖于扩大样本量的III期临床试验LEAP-002（表1）进一步验证两药联合的生存优势。
相比起来，III期临床研究CheckMate459的中位随访时间为30.6个月，纳武利尤单抗的mOS为16.4个月，Kaplan-Meier曲线与之对应No.atRisk患者例数在165至187之间【11】，大于KEYNOTE524相应的No.atRisk，mOS16.4个月受随访时间短等因素影响数据删失的干扰较小，纳武利尤单抗治疗晚期肝癌的疗效似乎更为稳定。此外，长期随访的生存状况会受到后续治疗的影响。然而，实际上mOS本身并不那么重要，因为在III期临床试验中，最重要的一点是最终的主要研究终点OS是否符合预先设定的统计学意义。
表2.靶向、免疫治疗在晚期肝癌临床试验的相关数据
Abbreviations:TTR,timetoresponse;DOR,durationofresponse;CI,confidenceinterval;NE,notestimable.?Numberatrisk:thenumberofsurvivorscorrespondingtothemediansurvivaltime.
3.ICIs治疗应答的动力学异质性
临床观察发现免疫检查点抑制剂（ICIs）在不同晚期肿瘤个体中介导的免疫应答存在异质性，即免疫应答起效时间（TTR）、应答深度（CR、PR、PD、SD）及免疫应答持续缓解时间（DOR）在不同个体间存在差异。与传统化疗药物抗肿瘤机制不同的是，ICIs并非直接发挥细胞毒性杀伤作用，而是通过逆转T细胞的免疫抑制状态发挥抗肿瘤作用【14,19】。ICIs激活免疫系统并维持免疫应答产生的抗肿瘤活性需要一定的免疫应答起效时间，因此临床疗效可能存在时间滞后性【31】。以CTLA-4抗体伊匹木单抗为例，临床观察发现伊匹木单抗治疗转移性黑色素瘤病例中约有10%患者出现非典型性免疫应答，部分肿瘤个体治疗后首先表现为疾病进展PD，而后出现肿瘤退缩（PR或CR）或趋于疾病稳定SD，这种现象称为假性进展【32】。因此，临床研究需要一个足够宽泛的临床观察窗口期来评估PD-1单抗、CTLA-4单抗等ICIs的抗肿瘤活性，避免一种潜在有效的治疗药物因假性进展被提前终止，同时尽早发现真正的疾病进展PD避免延误后续治疗的开始。实际上，在HCC的所有临床试验中【9-13】以及在现实世界中的临床实践中，从未报道过假性进展。因此，在HCC的情况下，假进展可能不存在或可以忽略不计。
IMbrave150中位应答起效时间为2.8个月，部分患者经联合治疗后11个月左右才出现疾病缓解【13】。因此，当肿瘤缓解持续应答时，应继续联合治疗。为避免假性进展发生的可能性，应谨慎地进行疾病进展（PD）的判断。或许可以在疾病进展（PD）1-2个月后再次进行影像检查来确认任何疾病进展（PD）的可能性，或者只是等待临床观察。
4.OS受后线治疗的影响
综上所述，OS作为临床研究终点会受到随访观察时间、有效后线治疗等复杂因素影响。随着综合治疗手段增多，晚期肝癌的总生存期越来越长，以OS评价药物疗效的难度加大。PFS、ORR等替代研究终点有入组样本量小、随访时间较短等优势【34,35】，有利于新型药物II临床试验开展，加速药物上市，但存在PFS、ORR获益不能最终转化为OS获益的普遍现象【36,37】。临床研究的设计是为了解决临床实际问题，但某一项研究不足以解决晚期肝癌患者的所有问题，应当明确待解决的主要问题及以何种指标作为适宜的研究终点更为重要。因此，围绕晚期肝癌开展的临床研究应根据晚期肝癌有无血管侵犯、肝外转移、肝功能代偿情况、全身状况等因素细化病人分期、分层，细致优化临床研究的研究目的，客观地选择最佳反映患者生存获益的研究终点。对于涉及单发病灶、肿瘤巨大、Vp1-3级门脉癌栓等潜在可转化切除晚期肝癌的临床研究而言，以ORR、PFS为主要研究终点可能更为适宜；相反，对于多发病灶、Vp4级门脉癌栓、肝外转移、肝功能失代偿、全身状况差等预后极差的晚期肝癌，舒缓治疗、延长生存期、提高生存质量作为主要目的，则以OS、生存质量QoL作为主要研究终点更为适宜。
ORR获益如何转化为OS获益？
表3.靶向、免疫治疗与索拉非尼对比的临床研究
联合治疗：二联还是三联联合？联合时机？
从免疫联合治疗Kaplan-Meier曲线走势来看，免疫应答有效的患者在某个时间点（即免疫应答起效阶段）会获得持久性抗肿瘤响应，即免疫联合治疗的生存拖尾效应【44】。目前晚期肝癌各项临床研究TTR存在差异（表2）。有学者推测，在VEGF抗体和ICIs协同抗肿瘤基础上联合肝脏局部介入治疗【45】可能是缩短TTR、提高ORR的有效措施【46】。经肝动脉局部化疗可直接作用并杀伤肝癌组织引起癌细胞凋亡，凋亡的癌细胞进一步诱发肿瘤抗原释放【47】，加强肝癌免疫微环境Cancer-ImmunityCycle的深度，继而增强免疫系统杀伤癌组织的能力。在一项小样本（N=6）回顾性研究中HAIC+靶向治疗+PD-1单抗联合方案的DCR100%，ORR100%，其中CR50%，PR50%【48】，显著高于KEYNOTE524等二联联合方案，目前帕博利珠单抗和仑伐替尼联合TACE治疗晚期肝癌的III期临床研究LEAP-012【49】正在进行。
IMbrave150研究的安全性隐患可能不会限制该联合方案在真实世界中的应用。该研究中25.2%的患者发生了贝伐珠单抗引起的任何级别的出血事件，其中记录到6次，致死性出血或溃疡穿孔事件【13】。索拉非尼组的5级不良事件发生率为5.8％，与联合组（4.6％）相似。值得注意的是，IMbrave150入组标准要求Child-PughA级、无食管胃底静脉曲张出血或出血风险低等肝功能代偿良好的晚期肝癌患者，而门静脉高压症中、高危患者被排除在外【13】，在这一严格入组标准下，治疗相关的出血事件极少发生。然而，其在真实世界的应用需引起足够重视。至于Child-PughB级或出血风险高或门脉主干/腔静脉癌栓的晚期肝癌，应考虑其他安全性更高的联合疗法。与IMbrave150相比，KEYNOTE524、Study117研究对肝功能储备的要求相对宽松，仅为Child-PughA级【23,25】；同时，PD-1单抗联合仑伐替尼出血风险低且ORR相对较高，为潜在转化成功的晚期肝癌奠定了手术基础。
肝动脉灌注化疗、免疫或靶向治疗组成的两联或三联方案同样面临着联合治疗后肝功能损伤叠加并进一步导致肝功能急骤恶化的风险。例如，IMbrave150联合组谷丙转氨酶和谷草转氨酶3-4级以上毒性分别为3.6%、7%【13】，而KEYNOTE524联合组转氨酶3级毒性为11%【23】。如前所述，ICIs起效缓慢，PD-1单抗中位起效时间普遍在3个月左右【10,11】。因此，有学者认为对于mOS仅3个月左右【50,51】的超晚期BCLCC期肝癌，应尽早在HAIC联合靶向的基础上联合ICIs形成三联方案综合治疗，以期迅速控制肿瘤；但也有学者认为HAIC+ICIs+靶向三联方案存在不良反应叠加的问题，应重视联合治疗肝功能损伤等不良反应事件的发生率。因此，对于临床研究盲区的晚期肝癌，如何在局部治疗、靶向、免疫等手段中有序联合及联合时机等问题上仍然值得探索。在临床实践中实施HAIC+免疫+靶向三联疗法之前，必须进行前瞻性随机对照临床研究加以证实其疗效。
影像学CR，下一步治疗决策？
尽管索拉非尼自2007年以来成为晚期肝癌的标准方案，其ORR2%【8】并不出色。随着仑伐替尼在ORR上取得突破性进展【7】，免疫联合治疗的CR率（mRECIST标准）稳定在11%左右【23,25】。同时，IMbrave150试验的最新结果显示，阿特利珠单抗联合贝伐单抗联合治疗的CR率达到12％(mRECIST)【29】。这意味着既往无药可治的部分晚期肝癌经免疫联合治疗可获得完全缓解，而免疫治疗的优势在于一旦起效，就有可能获得长期生存。影像学CR的下一步治疗，是选择根治性治疗（外科手术、移植、消融）或联合药物维持，抑或随访观察，成为了目前争议的焦点。
在前文所述Mazzaferro【43】发起的临床研究中，肝移植组相较于对照组有14.5个月的生存优势，生存分析进一步发现经降期转化后获得部分缓解PR亚组的mOS为26.5个月，完全缓解CR亚组的mOS却为9.9个月。研究者推测，两亚组间mOS的悬殊差异可能与影像学CR的病例并非病理学CR或部分影像学CR病例因拒绝肝移植再次发生疾病进展有关。KEYNOTE524研究中，2例影像学CR病人最终发展为PD死亡，7例PR发展为PD死亡【23】。同样，Study117研究中部分晚期肝癌在病灶缩小之后，随着临床观察，病灶体积也会发生迅速反弹【25,52】。Kudo等针对BCLC-B期及BCLC-C期肝癌提出新的治疗策略，认为晚期肝癌仍有机会得以转化后行外科手术治疗【53】。报道显示，晚期肝癌经转化治疗后行二期手术切除或肝移植，术后5年生存率为25-57%【54,55】，与可切除性肝癌术后5年生存率30-60%相当【56】。据此推测，经免疫联合治疗获得影像学CR的患者应该接受转化手术或局部消融等根治性治疗，以期获得更为长久的生存期。目前尚无免疫联合治疗降期转化手术的预后数据，仍需开展高级别的研究加以验证。
动态肿瘤活检监测PD-1表达或TIME的必要性
目前在肝癌中尚未发现对PD-1单抗应答明确的生物标志物。CheckMate459研究中PD-1表达阴性人群对ICIs单药亦有免疫应答，但应答率低于PD-1表达阳性人群，纳武利尤单抗在PD-1阳性人群的ORR是PD-1阴性人群的2倍(28%vs12%)【11】。在GO30140研究中，以肿瘤浸润免疫细胞或肿瘤细胞表达1%、5%、10%为临界值定义PD-L1阳性，临床观察发现联合治疗组ORR存在显著差异，且随着PD-L1表达量递增，ORR呈41%、46%、50%上升趋势【57】，然而由于PD-L1亚组中患者数目相对较少，难以解释PD-L1表达水平与疗效之间的相关性。这提示联合方案中血管生成抑制剂可能改变了上述细胞PD-1/PD-L1表达量，增加了PD-L1单抗的应答率。一项Preclinical试验初步证实抗VEGF和PD-1单抗联合应用可重组免疫微环境，使得PD-L1在肿瘤细胞和基质细胞中表达量上调，增加了肿瘤组织对PD-1单抗的敏感性【58,59】。IMbrave150研究中联合治疗组有64%(79/124)患者肿瘤组织PD-L1表达呈阳性【13】，但抗肿瘤活性受益于两药联合的叠加效应还是协同作用仍不清楚，由于缺乏重复性的肿瘤组织活检，无法解释其抗肿瘤的潜在机制。因此，联合治疗前、治疗中、治疗后动态肿瘤活检观察肿瘤组织PD-1/PD-L1的表达差异可能有助于明确两药联合的抗肿瘤机制。肿瘤免疫微环境同样在抗肿瘤联合治疗中发挥重要作用。因此，动态监测Treg或MDSC细胞也有助于理解相关机制【15】。
PD-1耐药的替代治疗
IMbrave150研究中联合治疗组部分患者在后续治疗中接受PD-1单抗【13】，具体疗效未知。如前所述，尽管KEYNOTE524、Study117两项研究入组患者的背景特征、样本量、观察时间有所差异，帕博利珠单抗或纳武利尤单抗联合仑伐替尼的TTR相当（1.9vs1.87个月），但后者ORR更高（46%vs76.7%）【23,25】。
考虑到药物的可及性、经济费用等方面（表4），口服靶向药物在很多经济落后地区仍是晚期肝癌的首要选择。与IMbrave150、KEYNOTE524、Study117研究联合方案相比，HAIC在具有DSA等设备的介入手术室即可操作完成，奥沙利铂和氟尿嘧啶、亚叶酸钙也是相对常见且平价的抗肿瘤药物。以HAIC、血管生成抑制剂、国产PD-1单抗为主力的联合方案在中国晚期肝癌人群中有良好的性价比和可及性。然而，这些数据仍有待于大型、前瞻性研究队列进一步证实。
PD-1/PD-L1单抗治疗失败后，Aoki等【60】报道了仑伐替尼单药序贯治疗依然能显示出良好的抗肿瘤效果。仑伐替尼序贯PD-1/PD-L1单抗治疗的ORR可达55.6%、DCR86.1%（mRECIST）、PFS10.03月、仑伐替尼初始治疗后mOS为15.8月，PD-1/PD-L1单抗初始治疗后mOS为29.8月。除仑伐替尼可发挥免疫调节作用之外，ICI单抗停药后仍能与淋巴细胞结合且可维持20周以上【61】，上述机制可能与仑伐替尼序贯PD-1/PD-L1单抗发挥协同抗肿瘤作用有关。换句话说，在ICI单抗治疗失败后序贯仑伐替尼，预期治疗效果类似于仑伐替尼与PD-1单抗联合治疗。
此外，PD-1/PD-L1单抗对WNT/β-catenin突变的HCC无抗肿瘤作用【62,63】，因FGFR4在WNT/β-catenin突变的HCC中高表达，仑伐替尼对WNT/β-catenin为突变靶点的HCC具有较高的抗肿瘤活性【64】。
表4.晚期肝癌相关临床试验医疗费用
?Estimatedbasedona60-kgpatient
Abbreviations:AAD,Anti-AngiogenicDrug.HAIC,hepaticarterialinfusionchemotherapy.
结论
目前在肝癌的分子机制上缺乏明确的驱动基因，索拉非尼等只是多靶点血管生成抑制剂，而非肝癌驱动基因的靶向药物。晚期肝癌的治疗策略更多地是从干预免疫微环境的角度出发，重塑肝癌的免疫微环境可能是提高晚期肝癌免疫疗效的有效手段。有证据表明，局部放疗、溶瘤病毒等有助于诱导肿瘤组织凋亡释放免疫原性的肿瘤抗原【47,65】，暴露的肿瘤抗原诱导免疫微环境改变，利于ICIs的抗肿瘤活性进一步放大。以肝动脉灌注化疗为基础的局部治疗与靶向、免疫治疗的联合或许是今后晚期肝癌综合治疗的发展方向。前期小样本数据及我们未发表数据显示FOLFOX方案的HAIC+PD-1单抗+血管生成抑制剂三联联合治疗的客观缓解率可达90%以上，优于PD-1单抗、血管生成抑制剂单药或二联联合方案。因此，三联治疗方案所展现的优异抗肿瘤疗效或将弱化我们对肝癌精准分子分型、驱动基因等难题的迫切需求，而深入挖掘和探索高效的联合治疗方案可能是近期提高晚期肝癌生存的关键。
然而，在中国地区以外，PD-1/PD-L1单抗联合血管生成抑制剂、PD-1/PD-L1单抗联合CTLA-4单抗等免疫联合疗法依然是晚期肝癌的主流治疗方法。
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制版人：十一
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