转自：药明康德

KRAS基因突变是人类癌症中最常见的基因突变之一。然而KRAS蛋白也是著名的难于成药靶点，虽然近年来针对KRASG12C突变体的共价抑制剂获得FDA的批准上市，打破了KRAS的不可成药性，然而仍然有多种其它类型的KRAS基因突变能够激活KRAS的活性，这给利用小分子药物抑制多种KRAS突变体的活性带来了挑战。近日，邓迪大学（UniversityofDundee）和勃林格殷格翰（BoehringerIngelheim）公司的科学家合作，开发了一种能够降解多种KRAS突变体的广谱靶向蛋白降解疗法，为治疗多种难治性癌症提供了新选择。这项研究已经发表在顶尖科学期刊《科学》上。

在这项研究中，科学家们利用称为蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）的治疗模式来靶向多种不同的KRAS突变体。PROTAC是近年来小分子药物开发的热点领域之一，它是一种双功能分子，一端可以与靶点蛋白结合，另一端与E3泛素连接酶结合，促使泛素连接酶在靶点蛋白上添加泛素的“标签”。而被泛素装饰的蛋白会被送到细胞自身的蛋白酶体中降解，从而降低了靶点蛋白的水平。

这款名为ACBI3的PROTAC分子基于勃林格殷格翰公司已经开发的一款泛KRAS抑制剂BI-2865。它在临床前研究中已经表现出抑制多种KRAS突变体和野生型KRAS蛋白的活性。这款泛KRAS抑制剂的临床前研究已于去年发表在《自然》杂志上。

在这项发表在《科学》上的研究中，勃林格殷格翰公司和邓迪大学的科学家合作，将BI-2865与可以和E3泛素连接酶VHL结合的基团连接在一起，生成了可以将VHL招募到KRAS突变体附近的候选PROTAC化合物。研究团队然后解析了KRAS、VHL和候选PROTAC化合物构成的复合体的晶体结构，基于从中发现的洞见对候选化合物进行了一步步优化，最终生成了ACBI3。

在临床前研究中，这款PROTAC分子能够选择性、高效降解17种最常见KRAS突变体中的13种突变体。此外，在小鼠癌症模型中，ACBI3有效抑制了表达KRASG12D和KRASG12V突变体肿瘤的生长。

研究人员指出，KRAS突变在多种具有高度未满足医疗需求的癌症中出现，包括35%的肺癌，45%的结直肠癌和高达90%的胰腺癌。ACBI3广泛降解多种KRAS突变体的活性为治疗这些疾病，克服KRAS突变产生的耐药性提供了有力的工具。勃林格殷格翰公司同时表示，将通过其开源科学通道opnMe让全球的科学家都可免费获得ACBI3，从而加速针对KRAS的未来研究。

参考资料：

[1]DegradertakesoutmanyformsofKRas.RetrievedOctober4,2024,fromhttps://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-discovery/Degrader-takes-forms-KRas/102/web/2024/09?sc=230901_cenrssfeed_eng_latestnewsrss_cen

[2]UniversityofDundeeresearchshowspotentialbreakthroughforhardtotreatcancers.RetrievedOctober4,2024,fromhttps://www.dundee.ac.uk/stories/university-dundee-research-shows-potential-breakthrough-hard-treat-cancers

[3]Popowetal.,(2024).Targetingcancerwithsmall-moleculepan-KRASdegraders.Science,DOI:10.1126/science.adm8684

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（转自：药明康德）

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