转自：药明康德

▎药明康德内容团队编辑（来源：上海交通大学）

溶瘤病毒（OV）指的是一类能够选择性在肿瘤细胞内复制，而在正常细胞内复制明显受限的病毒。与CAR-T疗法不同，OV的独特优势在于其能够直接感染肿瘤细胞，并在肿瘤细胞内部大量复制，从而裂解肿瘤细胞，形成直接杀伤。此外，当肿瘤细胞发生免疫原性死亡后，大量的肿瘤抗原从胞内释放出来，进而被一系列的抗原呈递细胞所捕获，启动肿瘤-免疫循环。尽管已有多种类型的OV进入到临床试验阶段，但是实际疗效差强人意，这表明OV疗法仍存在较多的限制性因素等待发掘和克服。

近日，上海交通大学蔡宇伽/王大威团队在JournalofHematology&Oncology在线发表题为“Identificationofrestrictivemoleculesinvolvedinoncolyticvirotherapyusinggenome-wideCRISPRscreening”的研究论文。该研究利用CRISPR全基因文库针对OV疗法的限制性因素进行了系统性筛选，发现PARP1为重要的抗病毒因子，并就协同治疗进行了深入的探索和优化。

如何平衡好OV在体内的安全性和复制能力是其研发过程中需要着重考虑的问题。传统的溶瘤病毒为了确保人体安全性，通常删除了病毒复制相关的重要基因。与已批准用于黑色素瘤溶瘤治疗的T-VEC不同，研究者并未选择直接删除HSV-1的神经毒力基因ICP34.5，而是将其置于microRNA-124的靶点序列上游，从而接受在神经元中高表达，在肿瘤细胞低表达的microRNA-124的精准调控。因此，该设计在确保OV在神经元中复制受限制的同时，尽可能减少改造对于OV复制能力的影响。

OV在体续存时间和复制代次直接影响到溶瘤疗法的疗效。宿主细胞内存在一系列能够抑制病毒复制的限制性因子，因此如何找到这些限制性因子并加以抑制，成为了增强溶瘤疗法疗效的可行之策。作者通过全基因CRISPR文库筛选，挖掘出PARP1是HSV-1的潜在限制性因子，并从多角度对PARP1抑制HSV-1复制的功能进行验证，确定PARP1抑制剂Olaparib能够作为HSV-1在体内的“增效剂”。

基于以上结果，作者提出了OV+OLA的组合疗法，并在小鼠胶质母细胞瘤模型和三阴性乳腺癌模型上对其疗效进行了评估，发现相较于单药使用，两药联用的疗效更佳。通过对乳腺癌肺转移灶的单细胞测序分析，作者发现经由两药联用治疗后的乳腺癌肺转移灶的肿瘤微环境转向抗肿瘤免疫，但CD4+Treg细胞的免疫抑制状态却出现进一步加剧，免疫检查点分子如PD-1、CTLA-4和TIGIT等表达上调，这表明两药联用治疗可能使三阴性乳腺癌对免疫检查点抑制剂变得敏感，PD-1抗体的引入可能会进一步增强OV+OLA疗法的疗效。由此，作者提出了OV+OLA+PD-1抗体的三药联用策略，并根据原位肿瘤的免疫状态分析对三联疗法予以更深入优化。最后，作者分别在三阴性乳腺癌模型和黑色素瘤模型中对优化后三联疗法的疗效进行了探究，发现该疗法能够显著提高负瘤小鼠的存活率，并通过小鼠rechallenge、ELISPOT、CyTOF等实验证实联合疗法在小鼠体内建立起长期肿瘤特异性免疫应答和全身系统性抗肿瘤免疫反应。

综上所述，该工作系统性地发现并克服了溶瘤疗法的多种影响疗效的限制性因素，提出了一种基于溶瘤病毒的协同治疗策略，为诸如胶质母细胞瘤、三阴性乳腺癌和黑色素瘤等恶性肿瘤的临床治疗提供了参考。

上海交通大学系统生物医学研究院蔡宇伽教授与上海交通大学医学院附属瑞金医院王大威副研究员为该论文共同通讯作者，系统生物医学研究院钟亦晔博士生、乐黄莺副研究员和张雪为论文共同第一作者，中国科学院上海营养与健康研究所胡国宏研究员、西湖大学谢琦研究员等团队也为这项研究的完成做出了重要贡献。

原始论文：

[1]TET2–STAT3–CXCL5nexuspromotesneutrophillipidtransfertofuellungadeno-to-squamoustransition.JExpMed(2024).DOI:https://doi.org/10.1084/jem.20240111

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